Narrado a través de los ojos omnicientes de un personaje aún no visto "Gossip Girl", éste personaje es la dueña de un blog de los chismes del barrio de Nueva York, Upper East Side, el cual llama la atención de todos los personajes principales. Blake Lively hace el rol de Serena van der Woodsen quien había dejado la ciudad un año antes de que la seria comenzara, por razones desconocidas hasta el final de la primera temporada, agotando así las relaciones con su mejor amiga, Blair Waldorf, interpretada por Leighton Meester, Queen B.
Aunque Blair se sintió herida por que Serena abandonara la ciudad, ella aprovechó muy bien su nueva posición como Queen B en su círculo de amigos, junto con su novio, Nate Archibald (Chace Crawford), aunque éste realmente está enamorado de Serena. No todo está bien en la familia de Blair, ya que su padre abandonó a su madre por un modelo masculino, Roman, (que trabajaba para Eleanor Waldorf), y la relación con su madre es muy tensa. Además, Blair ha luchado y sigue luchando, con la Bulimia nerviosa.
Nate tiene una gran angustia , ya que sus padres lo obligan a asistir a Dartmouth College, cosa que él no quiere. Además, su padre tiene una agobiante adicción a la cocaína y su madre sigue queriendo tener un mundo perfecto. Nate también se siente atrapado en su relación con Blair Waldorf, ya que él está enamorado de Serena y había tenido sexo con ella antes de que Serena abandonara la ciudad.
El mejor amigo de Nate desde la infancia, es Chuck Bass (Ed Westwick). Cínico y moralmente en bancarrota, Chuck anda por esos lados de la vida salvaje y abusa de otros para poder conseguir sus propias necesidades. Sin embargo, Chuck se lleva muy bien con la novia de su amigo, Blair, porque es tan manipuladora como él. Más tarde en la temporada, Chuck se da cuenta de que tiene sentimientos románticos hacia Blair.
Cuando Serena regresa a la ciudad, se encuentra excluida de su grupo de amigos después de que sus ex traiciones han salido a la luz, pero pronto encuentra un aliado, Dan Humphrey (Penn Badgley), un extraño en su mundo privilegiado. Dan no tiene la misma situación financiera que Serena ya que su padre, Rufus (Matthew Settle) una ex estrella de rock, es el dueño de una galería de arte. Dan y su hermana menor, Jenny Humphrey (Taylor Momsen), luchan para poder sobrevivir en su nuevo entorno.
Rufus tiene dificultades para poder reconciliarse con su esposa ya que tiene una historia secreta con la madre de Serena, Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford). Vanessa Abrams (Jessica Szohr), es la mejor amiga de Dan, y está secretamente enamorada de él. Ella se añadió como un miembro del elenco principal después de la Huelga de Escritores y Nate Archibald se convirtió en el nuevo interés amoroso.
